Ο Κάμερον ήταν εκείνος που οργάνωσε το 2016 το κρίσιμο δημοψήφισμα για την παραμονή ή την έξοδο της Βρετανίας από την Ευρωπαϊκή Ένωση. Η υπόσχεση του δημοψηφίσματος βοήθησε τους Συντηρητικούς να κερδίσουν -εν πολλοίς απρόσμενα- τις εκλογές του 2015.

Ο ίδιος έκανε εκστρατεία υπέρ της παραμονής του Ηνωμένου Βασιλείου στην ΕΕ, όμως οι κάλπες της 23ης Ιουνίου έδειξαν επικράτηση του Brexit με 52% έναντι 48%. Μετά το αποτέλεσμα ο Κάμερον παραιτήθηκε. Διάδοχός του, τον Ιούλιο του 2016, ήταν η Τερέζα Μέι. 

Μιλώντας στους Times του Λονδίνου, εν όψει της έκδοσης του βιβλίου με τίτλο «For The Record», ο Κάμερον δηλώνει ότι δεν πίστευε πως θα κέρδιζε το «Leave» και ότι το αποτέλεσμα του 2016 τον άφησε σε «βαθιά κατάθλιψη». 

Αναγνώρισε επίσης ότι «ορισμένοι δεν θα με συγχωρήσουν ποτέ» για το δημοψήφισμα, ενώ απέδωσε την απόφασή του να το προκηρύξει στη μεγάλη πολιτική πίεση που δεχόταν την εποχή εκείνη.

«Το σκέφτομαι κάθε μέρα. Κάθε μέρα σκέφτομαι το δημοψήφισμα και το γεγονός ότι χάσαμε, τις επιπτώσεις και τα πράγματα που θα μπορούσαν να είχαν γίνει διαφορετικά, και ανησυχώ απεγνωσμένα για το τι πρόκειται να συμβεί μετά». 

Ο πρώην πρωθυπουργός δεν αποκλείει νέο δημοψήφισμα, εκτιμώντας ότι «έχουμε κολλήσει» και επικρίνει τον Μπόρις Τζόνσον για τους χειρισμούς του όσον αφορά το Brexit, όπως την αναστολή λειτουργίας του Κοινοβουλίου. 

Παράλληλα επιτίθεται τόσο στον σημερινό πρωθυπουργό όσο και στον υφυπουργό Μάικλ Γκόουβ, οι οποίοι το 2016 επέλεξαν να ηγηθούν της εκστρατείας υπέρ του Brexit, λέγοντας πως η στάση τους τον έκανε να αισθάνεται πως βρισκόταν «σε τέλμα» και έκανε λόγο για «αποκρουστική» συμπεριφορά εκ μέρους τους.